DIRECTION DE L'ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS ET DES PRODUITS BIOLOGIQUES

Rapport sur la DHEA Groupe ad hoc du 3 juillet 2001

 Ce rapport a été rédigé par l'AFSSAPS à la suite de la réunion d'un groupe d'experts ad hoc le 3 juillet 2001, en présence de représentants de l'AFSSA et de la DGS.
Les experts consultés sont :
Pr. C. CAULIN (Président), Pr. F. BERTHEZENE,
Pr. E. BRUCKERT, Dr J. CARON, Pr P. CHANSON, Dr O. CHASSANY, Dr F. CLAVEL,
Dr D. COSTAGLIOLA, Pr. M. DEBAERT, Dr. B. DIQUET, Pr. M. MARTY, Pr. D. MARZIN,
Pr. G. MAZUE, Pr. F. PIETTE, Pr. J. REVUZ, Dr C. ROUX, Dr D. TREMBLAY, Dr J. YOUNG

1. Rappel du contexte

 L'Afssaps a été chargée par Monsieur le Ministre délégué à la santé de conduire dans les meilleurs délais, une évaluation visant à rassembler les données disponibles concernant les effets bénéfiques allégués de la DHEA et les risques éventuellement associés à son utilisation. A cette fin, un groupe ad hoc a été réuni à l'Afssaps le mardi 3 juillet 2001, sous la présidence du Pr. Charles Caulin, président de la commission d’autorisation de mise sur le marché.

Le groupe a examiné les données expérimentales, cliniques et épidémiologiques actuellement disponibles sur la DHEA. Au cours de la réunion, le Pr Baulieu a pu présenter les informations les plus récentes sur le sujet.

Aux Etats-Unis, depuis 1994, la DHEA a été autorisée comme complément alimentaire, entraînant la commercialisation d’un produit non soumis à des normes pharmaceutiques au plan de la qualité, sans précision de dose ou de population cible. L’engouement du public français pour la DHEA qui promet "une jeunesse éternelle", relayé par la pression des médias, a entraîné une tilisation qui semble désormais importante de ce produit obtenu par internet ou en préparation magistrale. En effet, en l’absence de qualification, rien ne s’oppose à la mise à disposition de la DHEA en France et notamment sous forme de préparations magistrales.

Dans le cadre de l'utilisation en préparations magistrales, celles-ci sont prescrites et délivrées sous la responsabilité exclusive du médecin et du pharmacien, qui s'assurent respectivement du rapport bénéfice/risque et de la qualité du produit.

9. Conclusion

 -Il n'est pas possible, en l'état actuel des connaissances, d'identifier une concentration plasmatique de base de DHEA ou de DHEA-S en deçà de laquelle un déficit avec retentissement clinique justifierait un traitement substitutif. De plus, s'il est reconnu que les concentrations de DHEA et de DHEA-S baissent en fonction de l'âge à partir de 30-40 ans, le niveau de ces concentrations reste extrêmement variable d'un sujet à l'autre, pour chaque tranche d'âge, avec un facteur de variation atteignant 20.

-La DHEA doit être considérée comme un stéroïde précurseur essentiellement androgénique, et à un moindre degré oestrogénique. Il n'a pas été établi à ce jour qu'existe une cible pharmacologique de la DHEA per se.

-Au plan toxicologique, bien que la batterie des tests toxicologiques ne soit pas complète, les données disponibles ne soulèvent pas d'inquiétude majeure. Concernant la cancérogenèse, faute de modèle animal pertinent, des études supplémentaires ne sont pas requises.

-Concernant l'étude clinique DHEAge il n'a pas été mis en évidence d'efficacité sur le critère principal (échelle de sensation de bien-être). Des effets positifs n'ont été mis en évidence que pour des critères secondaires, dans des sous groupes particuliers, avec des résultats parfois discordants (densité osseuse, peau, libido). Au total aucune preuve formelle d'efficacité n'a été établie, même si des pistes peuvent mériter des études ultérieures.

-La DHEA a montré un intérêt potentiel dans le cas très particulier des insuffisances surrénaliennes. Elle a fait l'objet d'un programme de développement clinique avancé dans l'indication lupus, pour laquelle une demande d'AMM pourrait être déposée prochainement en Europe. Des essais cliniques sont prévus dans d'autres pathologies

-Au plan de la sécurité, aux doses inférieures ou égales à 50 mg par jour, et avec un suivi d'un an en double aveugle, il n'a pas été mis en évidence d'effets secondaires préoccupants. Cependant, une baisse significative du cholestérol-HDL observée dans l'étude DHEAge, pourrait traduire une augmentation du risque cardio-vasculaire. Un effet similaire de diminution du cholestérol-HDL est mis en évidence dans plusieurs autres études cliniques, et peut être expliqué par l'effet androgénique de la DHEA.

-Le risque de stimulation de la croissance de cancers hormono-dépendants, comme le cancer de la prostate, ne peut pas être exclu, notamment dans des situations d'utilisation à long terme. Ce risque nécessite, en cas d'exposition au produit, un dépistage et une surveillance systématique. De plus, l'association de la DHEA à un traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées pourrait renforcer ce risque. Les bénéfices établis du traitement oestro-progestatif substitutif ne justifient en aucun cas son abandon en faveur de la DHEA.

Enfin, ces risques potentiels sont susceptibles d'être plus importants en cas d'augmentation des doses et de la durée d'exposition.

Au vu des données actuellement disponibles, le groupe d'experts conclut que les effets potentiels défavorables d'une baisse du cholestérol-HDL ainsi que les risques potentiels de cancers hormono-dépendants ne sont pas contre balancés par un effet clinique bénéfique actuellement démontré. Dans l'attente d'une telle démonstration il n'est pas possible de recommander l'utilisation proposée aujourd'hui de la DHEA dans la lutte contre le vieillissement.

Enfin, la qualité pharmaceutique de la DHEA ne pourra être pleinement assurée qu'après la mise en place d'une monographie fixant des spécifications de qualité.